Практикум: исследование системы Ходжкина-Хаксли

По ссылке - программа для MATLAB/OCTAVE, которая позволяет решать уравнения Ходжкина-Хаксли (работает онлайн, файлы также можно скачать). В основном скрипте HodgkinHuxley.m задаются константы системы, начальные условия, величина приложенного тока, а также запускается расчет и построение всех четырех переменных системы; в функции  hh.m записаны сама система уравнений, а также вспомогательные функции переключателей ионных токов. 

Основная задача практикума - изучить влияние величины приложенного тока на тип активности нейрона (возбудимость, автоколебания, затухающие колебания), период и форму спайков при автоколебаниях (если период между колебаниями больше выставленного по умолчанию времени расчета Tmax=20 - увеличить его).

Трансмембранные токи, возбудимость и колебания нейрона

Лекционная презентация:



Далее - комментарии к ней и дополнительные материалы.

Термодинамический и кинетический подходы к мембранному транспорту

Лекционная презентация:

 

Далее - комментарии к ней и дополнительные материалы.

Гликолиз и его моделирование

Лекционная презентация:

Далее - комментарии к ней и дополнительные материалы.

Фермент-субстратная кинетика

Лекционная презентация:

Далее - комментарии к ней и дополнительные материалы.

Практикум: анализ и численное решение кинетических уравнений с двумя переменными

Немецкий биофизик Юрген Шнакенберг (J. Schnakenberg) в 1979 году опубликовал [ J. Theor. Biol.  81 (1979) 389-400] таблицу, представляющую набор  систем из трех химических реакций -- кандидатов на существование предельного цикла, включающих два компонента ($X$ и $Y$), концентрации которых ($x$ и $y$, соответственно) меняются в ходе процесса, и компоненты ($A$, $B$, $C$), концентрация которых поддерживается постоянной (No. 1 в таблице Шнакенберга - система Селькова, анализ которой разобран в качестве примера).

No. строки Table 1 в статье	Реакция 1	Реакция 2	Реакция 3
(2)	$2X+Y\to 3X$	$2A\to 2Y$	$X\to B$
(2-rev)	$2X+Y\to 3X$	$2A\to 2Y$	$X\rightleftharpoons B$
(3)	$2X+Y\to 3X$	$3A\to 3Y$	$X\to B$
(3-rev)	$2X+Y\to 3X$	$3A\to 3Y$	$X\rightleftharpoons B$
(4)	$2X+Y\to 3X$	$A+X\to 2Y$	$2X\to 2B$
(5)	$2X+Y\to 3X$	$3A\to X+2Y$	$X\to B$
(6)	$2X+Y\to 3X$	$A+X\to 2Y$	$2X\to B+Y$
(7)	$2X+Y\to 3X$	$2A+X\to 3Y$	$2X\to 2B$
(8)	$2X+Y\to 3X$	$2A+X\to 3Y$	$2X\to B+Y$
(9)	$A+2X\to 3X$	$B+3X\to 4Y$	$X+Y\to 2C$
(10)	$2A+2X\to 3X+Y$	$X+2Y\to 3B$	$2X+Y\to 3C$
(11)	$2A+2X\to 3X+Y$	$X+2Y\to 3B$	$3X\to Y+3C$

(номера с добавкой -rev - включение обратимости в одну из реакций по аналогии с тем, как в самой статье была модифицирована система Селькова)

Каждый человек в группе выбирает себе одну систему, по исследованию которой делает и присылает подробный отчет; системы в отчетах повторяться не должны.

Здесь будут указываться те системы, которые уже разобраны ("кто раньше встал - того и тапки"). Уже заняты варианты: 2, 3

Задание: по аналогии с примером системы Селькова  i) записать системы обыкновенных дифференциальных уравнений, соответствующих схемам, представленным в таблице Шнакенберга (кинетические константы, в химических реакциях, обозначенных стрелками, считать равными единице); ii) провести линейный анализ выведенных систем двух обыкновенных дифференциальных уравнений; iii) решить полученную систему уравнений численно, построить графики решений как функции времени и на фазовой плоскости, продемонстрировать их соответствие полученных режимов результатам линейного анализа.

Примечание: в тех вариантах, где есть несколько параметров, концентрации $b$ или $b$ и $c$ зафиксировать, выбрав какое-либо удобное значение и в качестве основного параметра, от величины которого зависит динамический режим (т.е. бифуркационного параметра, использовать $a$). После того, как будут найдены общие выражения для стационаров и бифуркации Хопфа как функции этого параметра $a$, для иллюстративного численного решения можно положить $а$ равным любому выбранному числу (смотреть по ситуации - т.е. по наглядности получаемых графиков).

Численное решение кинетических уравнений

Внимание, к презентации вечером 17 марта добавлены два слайда для объяснения режима предельного цикла, получающегося при численном расчете.

На предыдущих занятиях в основном рассматривались методы построения систем уравнений на основе кинетических схем процессов, их аналитическое исследование - линейный анализ и аналитическое решение для простых одномерных случаем - уравнения Ферхюльста и сводимой к нему при определенных приближениях эпидемиологической SIR-модели. 

Однако, как правило, нелинейные модели биофизической кинетики полностью аналитически решены быль не могут, поэтому требуется их численное решение на компьютере. Ниже - презентация с пошагово разобранным примером - системой Селькова (пока - только с математической и компьютерной точек зрения, ее биофизическое происхождение будет на одной из лекций, посвященной метаболизму питательных веществ, позже):

А теперь - как писать код для численного решения этой системы дифференциальных уравнений и получить те графики, которые приведены в презентации.

Модель SIR и эпидемия COVID-19: продолжение

В связи с тем, что текущие данные по динамике эпидемии в России показывают продолжающийся прирост инфицированных, а также модельные расчеты за последнюю неделю приводят к регулярному сдвигу ориентировочной даты максимума, см. графики и таблицы параметров, представляет интерес, разобраться в ситуации более детально, проведя анализ непосредственно регистрируемых данных. Кроме того, любопытно посмотреть, отразились ли и как именно на этой динамике карантинные меры последних двух недель.

График ниже будет обновляться в соответствии с новыми данными, так что имеет смысл поглядывать время от времени и в дальнейшем. Текущее обновление, с уточненной сегментацией этапов эпидемии и ее математических моделей: 27 апреля. 

По состоянию на 2 мая к описанию сделано добавление, представляющее анализ ситуации в связи с новыми данными, добавившимися за время, прошедшее с первого варианта описания модели.

Практикум: модель SIR и эпидемия COVID-19

Раз уж эти дистанционные занятия пришлись на время существования пандемии COVID-19, а предыдущая тема  как раз затрагивала приложение методов кинетики для построения математических моделей динамики эпидемии и их анализа, то было бы как-то глупо в качестве практикума заниматься моделированием всякого рода чумы в XVII веке и чего-то подобного, давно прошедшего, когда есть такая возможность поисследовать применение соответствующей теории к актуальной эпидемической задаче, тем паче, что это, помимо иллюстрации, дает еще возможность попробовать сделать предсказания ее динамики, пока эпидемия везде, кроме Китая, еще далека от завершения, а потом проверить надежность подобного прогноза (а также посмотреть, будут ли реально отражаться на будущем поведении эпидемических кривых какие-либо меры, предпринимаемые, начиная с какого-либо момента времени - по расхождению прогноза с данным на текущий момент и последующими реальными данными). А в конце материала - контрольное задание для самостоятельной работы (для сведения - страны, с обработкой который отметились: Швеция (SE), Германия (DE), Израиль (IL), Египет (EG), Барбадос (BB), США (US)).

По состоянию на 2, 8, 16 и 28 мая к описанию сделаны добавления, представляющее анализ ситуации в связи с новыми данными, добавившимися за время, прошедшее с первого варианта описания модели.

Общую статистику происходящего, пояснения, на чем она основывается, и как интерпретируется, и интерактивные иллюстации можно порекомендовать смотреть в разделе Coronavurus сайта Our World in Data (https://ourworldindata.org/coronavirus).

А теперь - к модели логистического роста, как приближения SIR-модели и практических шагах по ее тестированию на основе имеющихся данных. 

SIR-модель Кермака-МакКендрика

Основное содержание: модель описывает переходы между численностью индивидов, разделенных на три группы: восприимчивые (Susceptible), которые при контакте с инфицированными (Infected) с вероятностью $k$ заражаются и заболевают, болезнь продолжается течение в течение времени $\tau$, после чего инфицированные выздоравливают, приобретая иммунитет, или гибнут (Recovered/Removed), согласно схеме:

О дистанционных занятиях

График по форме, которую истребовала учебная часть (естественно, если дело дойдет до реальности, то возможны обновления материалов ближе к соответствующим датам):

Дата	Тема	Вид занятия	Ссылка на ресурс в ЭИОС
20.03.2020	Модель логистического роста	Практическое занятие	https://modbiolsys.kursksu.ru/2016/02/blog-post.html
27.03.2020	SIR-модель Кермака-МакКендрика	Лекция	https://modbiolsys.kursksu.ru/2020/03/sir.html
10.04.2020	Практикум: модель SIR и эпидемия COVID-19	Лекция и практикум	https://modbiolsys.kursksu.ru/2020/04/sir-covid-19.html
17.04.2020	Численное решение кинетических уравнений	Лекция	https://modbiolsys.kursksu.ru/2020/04/blog-post.htmll
24.04.2020	Анализ и численное решение кинетических уравнений с двумя переменными	Практическое занятие	https://modbiolsys.kursksu.ru/2020/04/blog-post_24.html

Способ проведения онлайн-консультаций: электронная почта

Линейный анализ (двумерная система)

Записи на доске:

Рекомендуемая литература по теме занятия:  см. список рекомендуемых учебных материалов, это рассматривается во всех приведенных учебниках

Практикум: вывод обыкновенных дифференциальных уравнений кинетики

Задания:

Записи на электронной доске - студенческие решения (pdf)

Рекомендуемая литература по теме занятия: 

Статья с примерами минимальных кинетических схем и соответствующих им систем дифференциальных уравнений:

• Wilhelm T. The smallest chemical reaction system with bistability. BMC systems biology, 3 (2009) 90 (ссылка на pdf статьи в свободном доступе).

Кроме того, см. примеры в рекомендуемой литературе к лекции 21.02.2020, а также оригинальные научные статью, в которых модели были предложены, в разделе "Классические работы". 

Построение кинетических моделей

Записи на доске:

Рекомендуемая литература по теме занятия: 

Краткий и понятный обзор методики построения дифференциальных уравнений из кинетических схем (во второй половине - более детальный анализ ограничений на положительность концентраций и т.п.; для введения важны именно первые разделы), с пошаговыми примерами:

• Chellaboina V., Bhat S.P., Haddad W.M., Bernstein D.S.  Modeling and analysis of mass-action kinetics. IEEE Control Systems Magazine, 29 (2009) 60-78 (ссылка на статью на сайте журнала)

Еще одна статья, с историческим обзором и примерами из биохимии/биофизики и популяционной динамики:

• Voit E.O., Martens H.A., Omholt S.W. 150 years of the mass action law. PLoS computational biology, 11 (2015) e1004012 (ссылка на статью на сайте журнала в свободном доступе)

Определения из IUPAC. Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (the "Gold Book"). Compiled by A. D. McNaught and A. Wilkinson. Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). Online version (2019-) created by S. J. Chalk; ссылки на онлайн-разделы в свободном доступе:

• химический поток (chemical flux);
• скорость реакции (rate of reaction);
• порядок реакции (order of reaction);
• закон действующих масс (mass-law effect);

Вводная лекция

Модель логистического роста

Записи на электронной доске: скачать в pdf